长海麻醉-ASA 2017 知识更新(49):肝素抵抗的原因

长海麻醉2018-07-11 13:44:37

肝素抵抗的原因

Alan Finley

     对于使用体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)的患者来说,一个至关重要的问题是在CPB期间维持血液流动性。肝素承担CPB首选抗凝药的角色由来已久。虽然肝素有诸多优点,但是其药效个体差异较大。当患者对肝素抗凝作用的反应性降低时,即被认为发生了肝素抵抗。然而目前文献对于肝素抵抗没有统一的定义。一般认为,肝素抵抗是足量肝素也不能将活化凝血时间(ACT)提高到所需水平,换言之,即患者对肝素剂量的反应性下降。

       我们对肝素抵抗的一个主要关注点是凝血激活的最小ACT值是未知的。在临床实践中已经证实目标ACTs具有极大的变异性。由于最小ACT值的未知性,医师经常凭经验选择了比理论上最小ACT值高很多的目标ACT来确保临床安全。抗凝不充分最严重的后果是造成CPB回路中或者患者终末器官内血栓形成。最轻的情况是,不充分抗凝导致凝血活化,造成凝血因子过度消耗以及发生消耗性凝血病。

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肝素

       因为肝素的抗凝效果确切、使用方便、价格便宜,而且容易被鱼精蛋白逆转,所以长期以来肝素是心脏手术的首选抗凝药。但是通过ACT来检测患者对肝素的敏感性的差异较大。这种差异性可以在一定程度上用肝素的异质性来解释。肝素是从牛或者猪体内纯化而得到,分子量在5000~30000之间的多种长度链分子组成的混合物。只有1/3的肝素分子具有与抗凝血酶(AT)相互作用的戊糖序列,此序列是肝素发挥抗凝作用的关键基团。此外,肝素分子至少要有含18糖的基团,此基团与AT以及凝血酶(因子IIa)相互作用形成AT/凝血酶/肝素复合物。因为这种差异性的存在,美国药典制定了相应的标志确保不同肝素分子的差异度小于10%。

       肝素的差异性除了和药理学相关之外也和生物学也相关。除了AT,给药后肝素能立即和很多物质相互作用,包括肝素结合蛋白、内皮细胞和巨噬细胞等。这些物质的增加可能降低肝素的有效浓度,从而降低肝素的反应性。

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监护

       由于肝素的个体差异性较大,因此需要常规监测肝素的抗凝效果以确保达到治疗性抗凝的目的。最常用的监测方法式ACT。在心脏手术中采用ACT监测是因为它易于检测,与活化部分凝血活酶时间不同,ACT不受心脏手术中高浓度肝素的影响。但是ACT是一个相对粗略的检测,并非特异于肝素对凝血酶作用(详见表1)。

表1  影响ACT的因素

       以上很多因素在心脏手术中都比较常见,因此当实际ACT值和参考值差异较大时需要考虑这些问题。

       另一种监测肝素抗凝作用的方法是利用肝素剂量反应曲线。此曲线会给每例患者的肝素反应性进行定量。为了绘制肝素剂量反应曲线,我们需要测试两个ACT值,即没有肝素的基线ACT值和加入已知浓度的肝素的血液标本的ACT值。然后通过公式计算出曲线的斜率,绘制曲线:

       肝素敏感性指数可以通过在体内注射肝素后用肝素负荷剂量代替上述方程中的肝素浓度来计算。虽然肝素剂量反应曲线可以减少个体差异造成的肝素敏感性差异,但是它并不能预测负荷剂量肝素注射后的肝素浓度。这可能是因为在体外样本中缺乏一些肝素结合蛋白而造成肝素敏感性不精确,此外在估计患者血容量方面也缺乏准确性。

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机制

       肝素抵抗通常认为是由于AT缺乏。因为肝素通过AT间接地发挥抗凝作用,因此AT缺乏会降低肝素的抗凝作用。体外和体内研究均证实,低水平AT能降低肝素敏感性。然而AT水平与肝素剂量反应之间的相关性较低。此外,并非所有注射了AT的肝素耐受患者的肝素敏感性都增加。因此应该还存在一个非AT依赖的肝素抵抗机制。基础AT水平正常的肝素抵抗患者属于这一类,具有非AT依赖的机制。

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治疗

       临床医师有四种方法治疗肝素抵抗。

       第一种方法是额外注射肝素以结合可能过多的肝素结合蛋白。理论上我们可以实时监测肝素浓度以确保肝素剂量充足。监测肝素浓度也可以避免肝素浓度过高,因为肝素的抗凝作用存在天花板效应。肝素浓度过高会增加术后“肝素反跳”的风险,因此当使用较高剂量的肝素时,应当进行浓度监测。

       第二种治疗肝素抵抗的方法是输注新鲜冰冻血浆以补充AT。临床上一直用此方法治疗AT依赖性肝素抵抗。但是支持此种疗法的证据较少,只有一些病例报告和一项小型回顾性研究。治疗肝素抵抗的标准剂量是2u新鲜冰冻血浆(FFP)(1ml FFP包含1u AT,或者2u FFP中含500u AT),每单位新鲜冰冻血浆只能增加大约2%~3%的AT。虽然增加了AT的含量,但是这种小幅度的增加不太可能具有临床效果。有文献证实使用2u FFP 并不能提高ACT值。

       另外一种补充AT的方法是输注浓缩AT,相比于FFP,输注浓缩AT可以大幅度增加AT。有研究表明AT输注后可以持续提高ACT。然而在肝素抵抗的治疗剂量上还有分歧。传统剂量是500~1000u,但是最近很多研究使用的剂量高达75u/kg。这种高剂量AT可能会混淆研究结果,因其能使AT在CPB期间维持在接近正常水平,但是在实际心脏手术中AT浓度没有这么高。在手术期间观察到的凝血酶激活减少可能与肝素抵抗治疗之外的因素相关,因此在解释这些研究时,这变成一个主要的混杂因素。然而,STS/SCA血液保护指南仍建议使用AT浓缩物治疗AT依赖性肝素抵抗,作为在CPB前减少新鲜冰冻血浆输注的方法。仔细研读促成这一建议的研究发现,此研究的设计对这一结论的得出有重要影响。在这项研究中,肝素抵抗患者接受注射AT浓缩物或安慰剂。多项研究已经证明AT浓缩物注射组的ACT增加,因此可以继续进行CPB。安慰剂组的ACT没有变化,需要接受2单位的新鲜冰冻血浆输注。这是术中两组间新鲜冰冻血浆输注差异的主要原因。此外AT浓缩物输注组由于胸腔导管引流更多,在术后需要更多新鲜冰冻血浆。

       最后一种方法是接受目前的ACT值并直接开始CPB。但是为了防止抗凝不足常常不选择此方法。但是有一些证据表明,临床医师在很多情况下可能选择这种方案但不会对患者造成太大影响。首先,临床中使用的目标ACT差异很大,一些医疗机构使用目标ACT低至350秒,而结果也很好。这提示很多人使用的目标ACT比实际需要值更高以确保CPB安全,而肝素抵抗可能部分归因于选择了过高的目标ACT所致。此外,支持常规使用ACT监测的证据并不同时支持使用ACT具有的益处。

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结语

       肝素抵抗是一种复杂的多因素疾病。肝素的抗凝作用差异性很大,而且最常用的监测(ACT监测)对肝素并不特异,这都造成肝素使用的复杂化。此外,肝素反应性下降的机制复杂,并非全部依赖AT。临床医师应该尽可能减少经验性治疗。全血肝素浓度检测能帮助临床医师排除过多的肝素结合蛋白造成的影响。虽然还没有研究支持术前检测AT浓度,但是术前检测AT可能对某些获得性AT缺乏风险高的患者有益。提前获知AT浓度的好处是,如果AT浓度在正常范围内就可以避免输注昂贵的AT浓缩物,因为此时AT浓缩物输注也无效。对肝素抵抗患者的管理还有改进空间,需要进一步研究来确定常用治疗方案对临床治疗是否具有益处。

王昌理 译;包睿 校)

学术编辑:包    睿   许 涛

微信编辑:薄禄龙   王 芷

长海麻醉-ASA知识更新

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